本文作者：云也
这类中国药崛起了，2023 年卖了 1700 亿，够上海再建 8 个徐家汇中心 [注 1]。
图源：自己做的
放眼全球，顶尖狂砸百亿，分别买下两家明星先驱公司，而看向国内，风景似乎更好。
占鳌头，在所有中国药品出海交易里占比过半；破纪录，一种药直接卖出 600 亿，打破了知名日企保持的纪录。
大卖特卖的一整年，中国药企就此拥有了「核心玩家」地位——
一片红海之下，这类药被称作「肿瘤学中最热门的房地产」。这番富贵风景里，大部分交易背后都有个闪亮的符号——中国创新药。
跨国大药企疯狂扫货的一年，中国 ADC 揽 1700 亿
如雷贯耳的 ADC，全名叫做「抗体药物偶联物」，简单理解，就是能够专门攻击肿瘤细胞，而不损伤正常细胞的一类肿瘤治疗药，近几年突然飞速发展杀出重围，成为新晋抗癌明星。
2023 年 3 月，辉瑞以 430 亿美元，大手笔收购了 ADC 领域「三巨头」之一，而到了年末 12 月，艾伯维以总额达约 101 亿美元收购了另一家。
与此同时，中国药企的 ADC 管线，似乎成了跨国药企的供货站。一夕之间，跨国药企面对中国的 ADC 创新药，颇有了几分英雄不论出处的大方——无论实力基础如何，只要手上 ADC 管线有好看的数据，立马就会被高价扫货。
烈火烹油的 2023，最终由中国药企创下了单药管线最高价的纪录。12 月 11 日，百利天恒与 BMS 达成天价交易，以 8 亿美元首付款，84 亿美元总交易额完成管线授权。这不仅创下国内创新药交易的首付款纪录，也一举打破了第一三共单药管线 73 亿美元的交易天花板。
而此前国内的最高总金额出海交易，则是科伦博泰——一次 7 条管线打包出售给默沙东，拿下 94.75 亿美元。2022 年，九项协议，总金额 118 亿美元——默沙东已几乎买了它所有在研管线。
中国 ADC 药物过去一年共计完成了 15 笔出海交易，总计超 234.8 亿美元（约合人民币 1698 亿元，不含两项未披露具体金额的交易），最高一笔 84 亿美元（约合人民币 608 亿元）。而这一年所有中国医药出海交易事件共 53 件，交易金额 425.9 亿美元，ADC 占比已过半。[1]
过去 3 年中国 ADC 的 25 笔出海交易
图源：Insight 数据库
买家都是财大气粗的跨国药企，卖的都是 ADC 的产品管线。
似乎到了 ADC 这里，中国创新药终于打开了不一样的天地。
不用百万天价，一针能治百癌
ADC 如何成就新传奇？
ADC 之所以大名鼎鼎，首先是因为业界普遍认为，它代表了癌症治疗精确、有效的范式转变。
ADC 由三个部分构成，分别为：
1）抗体：为单克隆抗体，负责识别、结合目标肿瘤细胞的抗原
2）细胞毒性药物：负责杀伤癌细胞
3）连接子：负责连接抗体和细胞毒性药物
三大组分与目标（肿瘤细胞）抗原示意图
图源：参考资料 2（翻译）
这个铁三角划重点要考哦 ↑↑↑
这个铁三角一出，ADC 显然就能兼具单克隆抗体的高特异性、小分子药物的强烈细胞毒性。
这两大优点，从整体治疗上，就体现为不仅能够更强力地毒死癌细胞（疗效提升），还能只攻击癌细胞而不误伤正常细胞（专一性提升）。
自 1910 年提出「神奇子弹」概念以来，过去一个世纪 ADC 药物开发和批准的重要事件的时间表 图源：参考资料 2
对比百年漫长的时间线，2023 年 ADC 的爆火，颇有种一朝飞上枝头的感觉。但事实上，除了符合抗肿瘤药物发展的实际需求这个基本条件外，以前车为鉴，不难看出 ADC 其实挺有「明星相」的。
新药研发存在极强的不确定性，而趋利避害却是资本永恒的主题。所以，一个领域要掀起投资浪潮，通常需要一个爆款药物的横空出世。譬如上一波的 PD-1，能成为产业热点的核心原因，很大程度有赖 O 药与 K 药的强势推动。
对标这样的「明星效应」，ADC 就有自己的「大魔王」。
DS-8201 是 ADC 最耀眼的明星，2023 年前三季度销售额就达到 16.94 亿美元，同比增速高达 138%，吊打另一类肿瘤疗法 CAR-T 的任何一种药物。
目前销售最好的 CAR-T 疗法同期营收 11.3 亿美元，同比增速 37.3%；被视为潜力股的另一种疗法也被 FDA 添加继发恶性肿瘤的警告，前途不免蒙上阴影。似乎 CAR-T 疗法的两个希望之子，都未表现出「大魔王」的竞争力。业内普遍认为，「大魔王」不仅重塑了所在领域的治疗格局，也是 ADC 的重要助推器。
而反观国内，荣昌生物是国内最早入局 ADC 的药企，它的「嫡长子」可谓给中国 ADC 出海打了个样。
为首款上市的国产 ADC 药物，「嫡长子」维迪西妥单抗首年就卖了 8400 万元；进入医保后单价下降 72%，销量却同比大涨 1513.23%。2021 年 8 月，荣昌生物与 Seagen 达成 26 亿美元交易，该药管线出海成功。自此，东方的创新力量开始成为跨国大药企扫货焦点。
明星药打下了江山，给了资本大量涌入的信心。
同时，靶向肿瘤疗法一直备受诟病的就是成本。研发成本过高，或必须量身定制，让这类疗法常常创出百万天价。很显然，天价买得起的人太少了，于商业化而言绝非好事。
相对而言，ADC 万元级别的价格就显示出了很强的竞争力，例如进入医保的维迪西妥单抗，3800 元每支的价格，可谓非常友好。
同时，原本主打精准治疗的 ADC，超进化出了广泛的适应症，不仅通关了实体瘤和血液瘤，还刚刚诞生了一针治百癌的「神针」——4 月6 日，美国 FDA 宣布加速批准了首款具有不限癌种适应症的 ADC 疗法 [3]。
这波富贵，是最适合中国药企的富贵？
ADC 药物经历了三代的发展。
前两代 ADC 的原理，是抗体结合抗原，再被肿瘤细胞吞进，细胞毒性药物释放，把肿瘤细胞毒死。到了第三代，人们发现「吞进」这个动作也可以省略，在肿瘤细胞外放毒即可。
也就是说，是在精准的同时，又不那么精准反而更好。吞进细胞里，仅对表达靶抗原的肿瘤细胞有效；而在细胞周围环境释放，会同时杀伤靶抗原低表达或阴性细胞。
不那么精准的攻击，反而在「精准爆头」和「嘎嘎乱杀」之间找到了平衡点，解决了 ADC 因肿瘤异质性导致的疗效不足的问题。
想在 ADC 创新药上发力，就让我们翻出前面划重点的「铁三角」——
三大组分与目标（肿瘤细胞）抗原示意图 图源：参考资料 2 （翻译）
三大组分，就是三个突破方向：
1）对抗体：提升亲和力、人源化设计、降低免疫原性、克服异质性；
2）对细胞毒性药物：让「毒药」更毒；
3）对连接子：除了连接以外，兼职其他功能，比如既要在细胞外释放，又在肿瘤微环境中选择性断裂，而不在正常组织中释放药物。[2]
所以，做 ADC 新药需要的创新，其实并不是从零开始的绝对创新，更像在定位好的底版上创新绣花纹样：先驱药企们有已成型的技术平台，后来者引进或优化后，就可以在 3 个方向里选一些突破点，直接扩增管线。
例如，我国首款维迪西妥单抗是在抗体上创新；恒瑞医药的一款新药与「大魔王」结构相似，而在连接子引入了一个新基团，达到「减毒」目的。较晚开始研发的新药，则会通过创新点叠加组合，来增强差异化。例如石药集团 SYSA1801，就在抗体和连接子上都做了新文章。
比起寻找全新靶点、全新作用机制来讲，这样的创新更为容易一些。对从零开始研发的要求相对较低，又能够在一套平台上四面开花，这就允许更多没那么雄厚资本和创新基础的企业入局，与中国药企当前的创新能力完美匹配。
根据全球知名数据分析公司 GlobalData 数据，2019～2023 年，跨国大药企与中国企业建立了 487 个肿瘤相关战略联盟， 11.7% 涉及 ADC；涉及 ADC 的交易比例从 2019 年 的 4.1% 猛增到 2023 年的 23.7%。[4]
GlobalData 制药分析师 Jithendra Kancharla，以「重塑靶向癌症治疗格局」一语，毫不吝啬地表达对中国 ADC 药物前景的期待：「中国已成为 ADC 发展的核心参与者，前景大好。ADC 在中国的发展历程，充分体现了中国成为精准医疗领域核心玩家的潜力。」[4]
图源：参考资料 4
在 ADC 爆发的推动下，2023 年中国创新药「出海」的总金额迅猛增长，与引进的差距显著拉升，已超过 10 倍。多家分析机构曾预测 ADC 全球市场会比 PD-1 的 400 亿更大，2030 年可能超 600 亿美元。眼看着 2023 年后半场的烈火烹油，这一预期当没有过分乐观。[5]
图源：参考资料 5；数据来源：Frost & Sullivan 数据、FDA、国家药监局、年报、人社部
是 ADC 的研发特点，让中国药企避开从零起步的劣势，发挥组合式创新的优势，在细节上打出差异化，在生产中量大价又优。
瑞士银行在其官网直接发出论断：「我们预计中国将成为全球竞争的主导力量。」[6]
进入 2024，国内研发热加速升温，400 个项目在研，近百个处于各临床试验阶段。如此百药并进的盛况，很难不让人想到被视为「掀起首个创新药投资浪潮」的 PD-1。
在 PD-1 的时代里，有药王杀出重围，也有大批药企头破血流。
ADC 这波爆火，或许恰好帮中国药企扬了长、避了短，但做创新药，失败的概率仍远比成功要大得多，想成药王更是百里挑一。
千军万马独木桥，如果没有干货，繁华最终仍只能归于泡沫。
注 1：上海市计划在徐家汇商圈的核心地带打造「徐家汇中心」，总建筑面积约 80 万平方米，含高 220 米的 T1 塔楼、高 370 米的 T2 塔楼（建设中），1 座高层酒店、7 层商业裙房和 6 层地下室，曾公布预计总投资约 200 亿元。
策划：云也｜监制：gyouza、carollero
题图来源：自己拍的+视觉中国+自己做的
各项交易具体金额数据来自各公司公开的交易信息、Insight 数据库
参考资料：
[1]《医药经济报》https://mp.weixin.qq.com/s/wO-I1O7VrEDjv0-1EOAqDA
[2]Fu, Z., Li, S., Han, S. et al. Antibody drug conjugate: the “biological missile” for targeted cancer therapy. Sig Transduct Target Ther 7, 93 (2022). https://doi.org/10.1038/s41392-022-00947-7
[3]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-unresectable-or-metastatic-her2
[4]https://www.adcreview.com/business-economics/gearing-up-to-be-in-the-center-of-adc-development/
[5]https://ir-upload.realxen.net/iis/6990/uploads/iis/2023/10789228-0.PDF
[6]https://www.ubs.com/global/en/investment-bank/in-focus/2023/adc-drugs.html
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