学术动态 | 南方科技大学医学院团队发现增强胶质瘤CAR-T治疗的新靶点

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神外前沿讯，近日，南方科技大学医学院田瑞琳课题组与许扬课题组于2024年4月1日在Journal of Experimental & Clinical Cancer Research杂志（中科院一区TOP，IF=11.3）发表了题为“Identification of genetic modifiers enhancing B7-H3-targeting CAR T cell therapy against glioblastoma through large-scale CRISPRi screening”的研究论文。

研究团队通过大规模CRISPRi筛选，为胶质母细胞瘤（GBM）的CAR-T细胞疗法提供了新的机制理解和治疗策略。该研究不仅揭示了影响CAR-T细胞介导的肿瘤细胞杀伤效果的关键基因，还为提高CAR-T疗法在实体瘤中的临床效果提供了可能的途径。

据了解，GBM是一种预后极差的恶性脑肿瘤，现有治疗手段效果有限。CAR-T细胞疗法虽在血液肿瘤治疗中取得成功，但在实体瘤中的应用受限。研究团队使用数据库与组织样本确定了B7-H3在GBM中高表达，并成功构建了B7-H3靶向的CAR T细胞。共培养实验证明B7-H3靶向的CAR-T细胞可有效杀伤GBM肿瘤细胞。为找到进一步增强CAR-T杀伤效果的靶点，团队在GBM细胞中进行了与CAR-T细胞共培养下的大规模CRISPRi筛选，鉴定并验证了能够显著增强CAR-T细胞的肿瘤杀伤效果的几个关键基因，包括ARPC4、PI4KA、ATP6V1A、UBA1和NDUFV1（图1）。

图1. GBM-CAR T共培养CRISPR筛选流程图

进一步的研究发现，GBM细胞中抑制APRC4或NDUFV1可引起肿瘤细胞中TNFSF15上调。TNFSF15能够作为一种免疫刺激因子，通过激活NF-κB途径，促进CAR-T细胞产生更多的促炎和细胞毒性因子，从而增强其对肿瘤细胞的杀伤能力（图2）。

图2. 抑制APRC4或NDUFV1通过TNFSF15增强CAR-T杀伤GBM细胞机制图

尽管ARPC4和NDUFV1在细胞功能上看似无关，但它们在调节CAR-T细胞效应中却通过可能的共同信号网络发挥作用。这一发现不仅为理解CAR-T细胞与肿瘤细胞之间的复杂相互作用提供了新视角，也为未来设计更有效的CAR-T细胞疗法提供了新的策略。通过针对这些基因的小分子药物可以直接增强CAR-T细胞的治疗效果，为临床应用提供了便利。

南方科技大学医学院博士生李星、西安交通大学博士生孙诗雨、南方科技大学医学院硕士生张万松、科研助理梁紫薇为本论文的第一作者。南方科技大学医学院田瑞琳助理教授、许扬副教授和西安交通大学第二附属医院张淑群教授为本论文通讯作者。南方科技大学是论文第一单位和通讯作者单位。

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