董家鸿院士领衔 两院合作 世界首例猪-人肝肾联合异种移植完成！

近年来，全球异种大器官移植领域创举频频，以中美两国为代表的领先医学科学家团队，已接连完成多例猪心、猪肝、猪肾的人体移植。

5月11日，美国波士顿麻省总医院（MGH）表示，全球首例成功接受猪肾活体移植的患者里克·斯莱曼（Rick Slayman）在手术出院 1 个多月后去世。

患者家属和麻省总医院并未详细介绍死亡原因。麻省总医院在一份声明中指出，具体的死因还有待查证，「尚没有迹象表明，患者的死亡是由最近接受移植手术造成的」。

目前，在全球异种大器官移植领域，进展最快的是猪心和猪肾移植。2022年1月、2023年9月，来自马里兰大学的同一个研究团队先后实施全球第一例、全球第二例猪心移植手术，手术完成后，两名患者的存活时间分别为2个月和6周。

据健康界报道，虽然这一起起医学里程碑事件手术均成功，但患者术后存活时间都不足两个月，这对活体异种移植后的患者生存期提出了挑战。毕竟，除了手术成功率和围术期安全，患者后续的生活质量同样值得关注。

手术选用原位辅助部分肝移植的形式

此次异种肝、肾联合移植采用异位肾移植和原位辅助部分肝移植。据昆明医科大学第一附属医院曾仲教授介绍，该手术方式是在前期「基因编辑猪-猴」异种器官移植研究的基础上，首次创新性的应用于异种肝、肾联合移植的临床研究，移植后肝脏和肾脏均能发挥功能。

在终止研究前，移植肾脏已持续工作超过7天，研究终止后取出的移植猪肾质地良好、颜色正常。

供体猪麻醉后，器官获取团队肝肾整块切取，选取左肾作为移植肾，异位肾移植选择左下腹弧形切口，术中行移植肾静脉与髂外静脉吻合，肾动脉与髂外动脉吻合，开放循环后移植肾色鲜红，见尿液自移植肾输尿管流出，移植肾输尿管内置管接引流袋引出体外。

随后完成异种原位辅助部分肝移植，先切除受者的左半肝，完整切取供体肝脏左外叶以供移植，移植肝脏开放血流后胆管内见胆汁流出，胆管内放支架管引出体外，手术结束后，B超显示移植肝脏和肾脏的血流良好。

当前，器官移植始终面临着捐赠者数量问题，希望捐赠者的数量会增加，这样可以让更多的患者得到帮助。据报道，本次研究的移植受者是一例52岁自发性脑出血合并脑疝形成的男性患者，由当地医院转诊入院，经医院全力抢救无效，通过严格的脑死亡判定程序被判定为脑死亡，家属同意无偿参与异种器官移植的科学研究。

曾仲、黄汉飞切除受者左半肝（图源： 昆医大附一院）

从负债维持实验室

到产出世界首批PERVs被灭活的猪

上《自然》《科学》杂志

据介绍，此次临床研究所用的供体猪为8基因编辑的体重69公斤、O型血滇南小耳猪，通过基因编辑技术和体细胞核移植技术开发。8基因编辑分别敲除了3个猪的异种糖抗原合成基因（GGTA1、CMHA、β4GalNT2），可消除超急性排斥反应。转入了3个人的补体调节蛋白（hCD46、hCD55、hCD59），可有效缓解人补体系统激活导致的急性排斥，同时转入了抑制凝血的调节蛋白（hTBM、hCD39），可有效避免凝血紊乱导致的排斥。

云南农业大学魏红江教授表示，通过基因编辑技术，科学家们能够对猪的基因进行编辑，以提高其器官与人体的兼容性，减少排斥反应。目前，多基因编辑猪作为异种器官供体的方案正在被广泛研究和验证。

异种器官移植临床化，一直是魏红江梦寐以求的目标。

目前，全球器官移植供需矛盾突出，器官捐献数远低于需求数，随着全球老龄化和慢性疾病的多发愈加严重，导致移植器官供体进一步不足。

而猪的器官因为大小和功能与人类器官相似，被认为是最有可能成为移植给人的最佳的异种器官。但猪器官移植到人体上面临两大难题：猪的器官在人体内不仅存在免疫排斥问题，还可能存在「毒」性，这种毒就是猪内源性逆转录病毒（PERVs）。

健康界注意到，上文所提到的全球首例成功接受猪肾活体移植的患者里克·斯莱曼所移植的工程化猪肾脏由启函生物提供。该公司由哈佛医学院教授乔治·丘奇（George Church）和来自中国的杨璐菡联合创立，创立时杨璐菡年仅 30 岁，而乔治·丘奇和杨璐菡正是魏红江的跨国科研伙伴。

值得一提的是，全球首例猪肾活体移植手术所使用的猪肾，其灭活内源性逆转录病毒的思路就是基于魏红江团队的研究成果。

2020年9月，魏红江团队与启函生物杨璐菡博士合作的「Pig 3.0」科研成果，在《Nature》子刊《Nature Biomedical Engineering》（IF=18.952）上发表。这项工作是继2017年魏红江团队与杨璐菡博士合作在《Science》发表封面文章、2019年获得国家重点研发计划后的又一项重要研究成果。

在这项研究中，实验成功地解决了去除猪内源性逆转录病毒（PERV）和增强异种器官免疫相容性两大异种移植安全性难题，距离实现「人人用得上」的异种器官移植梦想更近一步。

对于这项研究成果，《Science》杂志给予高度评价：可能是目前适合捐献器官给人体的猪当中「全世界最好的候选者」。

2016年，魏红江团队与美国启函生物杨璐菡、乔治·丘奇、丹麦奥胡斯大学组建联合课题组，科研攻关的成果是在我国西南生物多样性实验室诞生出世界首批内源性逆转录病毒被灭活的猪。

作为世界首批PERVs全部失活的克隆猪，该批猪在各个发育阶段均未发现PERVs的重新感染，也未发现从猪细胞到人细胞的PERVs转染。是世界上首次报道的可用于异种器官移植的安全供体猪。

该成果于2017年9月以封面文章发表于《Science》上，引起轰动。该成果消除了病毒跨种感染的风险，英国剑桥大学伊恩·麦康奈尔教授评价说这「是异种器官移植发展中充满希望的第一步」。

据报道，2004年，魏红江从日本博士毕业后回母校云南农业大学工作，用学校给的13万元钱作为启动资金，开始组建实验室。起步阶段的实验室缺少资金、没有设备、没有团队、也没有项目。在这样的情况下，魏红江借钱、借设备、找项目，慢慢开始并维持了实验室的运转，在此基础上，开展了科研工作。

2008年，实验室已经初步建立了猪的体细胞克隆技术体系，当需要代孕母猪生产克隆猪的时候，遇到国内猪价上涨，连几头代孕母猪也买不起，对继续做下去几乎失去了信心。

正是这个时候，外交部在全国选派人员到日本工作，魏红江经学校推荐赴日本工作。

但是，到了日本，虽然暂时不让自己为科研经费而烦恼，魏红江反而又担心起国内的研究，担心再留在日本工作就意味着自己辛辛苦苦刚刚拉起的小科研团队和搭建好的初具雏形猪体细胞克隆平台又付之东流，工作一年后，魏红江决定回国继续开展自己的科研工作。

2009年，同样是艰难的一年，经费跟不上，科研条件很简陋，只有1台显微操作系统，为了每天多做一些克隆胚胎，学生们几乎都是轮流使用显微操作系统，连夜干活，希望在云南尽快出生第一头克隆猪。

这一年，魏红江的压力已达极限，经常整夜失眠，头顶上多处掉光头发，他真不知道什么时候会是一个尽头。

2010年，魏红江及其团队获得世界第一头版纳微型猪近交系体细胞克隆猪。实验室有了知名度，一些企业和单位前来合作，科研条件有了一些改善。

2013年，研究团队获得世界上第一头孤雌生殖克隆猪。2014年，研究团队进行了一系列的尝试和实验，在昆明开展了从猪到灵长类的心脏、肾脏异种移植，移植后的心脏和肾脏未发生免疫排斥反应，且心脏和肾脏都可以恢复功能：心脏恢复跳动，肾脏可使食蟹猴排尿。

实验的成功为下一步从猪到人的异种器官移植奠定了基础。之后，魏红江团队与企业合作，构建胰岛细胞异种移植供体猪，将「五星级猪」的胰岛成功地移植到10位Ⅰ型糖尿病患者身上，基本重建了患者已丧失的胰岛功能。由此，将合并有胰岛功能衰竭的Ⅱ型糖尿病纳入异种新生猪胰岛移植临床研究范围。

到2016年之前的十年之中，实验室一直负债维持，正是因面临经费和重大科研成果产出上的巨大压力，实验室从2009年至今，365天从未关过门，魏红江经常对学生说：看准了就要坚持下去，只有比别人更刻苦，最终才会有收获。

由此，十年坚守，终成硕果。强大的技术优势，使得国内外最有影响力的几个异种移植团队及公司纷纷到云南与魏红江团队合作。启函生物公司创始人杨璐菡博士，哈佛大学乔治·丘奇教授，现任国际异种器官移植协会主席、澳大利亚墨尔本大学Peter Cowan教授等都利用该团队技术开发异种移植供体猪。

据澎湃新闻报道，当被问及合作初衷时，美国启函生物公司称「因为中国有世界上最好的猪克隆平台和技术人员」。