全身肌肉变骨头，手术越切长得越多？这款新药在上海首次用于临床

另一位 FOP 患者的外观与骨骼 图源：参考资料 2

目前，这个疾病的全球已确诊病例数不超过 1,000 例，中位死亡年龄为 42～56 岁 [3]。

为什么肌肉会变成骨头？

研究发现，FOP 的发生与 ACVR1 基因发生突变密切相关。该基因位于常染色体 2q 23-24 位点，该基因发生突变后可导致骨形态发生蛋白（Bone Morphogenetic Protein，BMP）过度激活，进而促进内皮细胞转化为间充质干细胞，而间充质干细胞可分化为成骨细胞，最终诱导骨组织形成 [1, 3]。

在 BMP 的持续作用下，这些新生的骨组织逐渐与正常骨骼相互融合，将病人彻底「钉死」，动弹不得。

患者不仅要忍受细小骨粒和不规则骨刺带来的剧痛，一旦出现肋骨和胸骨融合的情况，患者还可能死于因肺部无法扩张导致的各种呼吸系统并发症 [4]。

由于极为罕见且症状复杂，FOP 的误诊率极高。虽然早期的 FOP 患者通常会表现为「大拇趾畸形」，包括大拇趾短缩和拇趾外翻，但非 FOP 造成的脚趾畸形在新生儿上也广泛存在 [3]。

特征性大拇趾短缩和拇趾外翻 图源：参考资料 5

此外，由于软组织损伤会导致这类患者急性异位骨形成，因此注射、手术和活检等侵入性操作是禁忌的[3]。

目前，只能通过基因检测来确诊 FOP。

然而，确诊仅仅是噩梦的开始，因为 FOP 尚无成熟有效的治疗方法。

曙光初现：首药多国获批，新药完成临床受试者首例给药

基于 FOP 的病因，科学家们开始寻找能够有效遏制 BMP 蛋白激活的分子，最终，他们的目光停在了视黄酸上 [6]。

2011 至 2016 年间，多项研究发现，在 FOP 动物模型中，视黄酸受体 γ （RARγ）激动剂可以有效抑制新骨形成，并能维持肢体活动性和功能[7]。

RAR-γ 激动剂可通过抑制 BMP 信号和刺激软骨前细胞和软骨形成细胞中的 Wnt–β-catenin 信号，从而破坏异位软骨内骨化过程中的软骨骨架

图源：参考材料 8

很快，相应的临床试验在全球范围内开展。

2022 年 6 月，一款视黄酸受体 γ （RARγ）激动剂口服胶囊 Palovarotene 在加拿大获准用于医疗用途。2023 年 8 月，该药被 FDA 正式批准用于减少 FOP 患者（8 岁及以上女性、10 岁及以上男性）异位骨化的形成[7, 9]。

研究结果表明，Palovarotene 可使患者的年度异位骨化体积减少 54% [10]。

加权线性混合效应模型显示，Palovarotene 可使患者的年度异位骨化体积减少 54%

图源：参考资料 10

「许多患者可以良好地耐受 Palovarotene。」加州大学旧金山分校内分泌和代谢科的一位教授表示，「但它并不适合所有人，尤其对于幼儿，Palovarotene 可能会造成骨骺过早闭合，导致身材矮小或肢体长度不均。」[9]

此外，据了解，14 岁及以上患者接受 Palovarotene 治疗每年的费用大约为 102 万美元（约合人民币 744 万）[11]，对于大部分家庭来说，这并不是一笔小数目。

除了 Palovarotene，目前还有多项 FOP 临床试验正在进行中。

正在进行的 FOP 临床试验 图源：参考资料 12

2022 年 2 月 15 日，一项评估两种 IPN60130（又名 Fidrisertib）口服剂量方案对 FOP 疗效和安全性的国际多中心研究在国内公示，该研究横跨六个国家，参与其中的中国机构包括上海市同济医院（同济大学附属同济医院）、中国医学科学院北京协和医院、上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心和首都儿科研究所附属儿童医院 [13]。

IPN60130 是一种选择性 ACVR1 抑制剂，有望从根源上阻断 FOP 的进展。

2024 年初，YY 的父母得知该研究的消息后，立即前往上海儿童医学中心报名加入。

经过严格评估后，YY 被纳入受试者名单，并被选为全球首位接受 IPN60130 治疗的患者。

后续将对 YY 进行多项指标的监测，包括新发异位骨化病变的容积与数量、急性发作频率与持续天数以及不良事件的发生情况等，监测过程最长将持续 63 个月 [13, 14]。

尽管与 FOP 治疗相关的各项研究大部分还未完成临床转化，但世界各国科学家持续不断的尝试，为这一罕见疾病的患者们带来希望与曙光。

「被美杜莎诅咒的孩子」，有朝一日也将迎来魔咒破除的那天。

策划：肯德羊｜监制：gyouza, carollero

题图来源：参考资料 1

参考资料：

[1]https://en.wikipedia.org/wiki/Fibrodysplasia_ossificans_progressiva

[2]Shafritz AB, Shore EM, Gannon FH, et al. Overexpression of an osteogenic morphogen in fibrodysplasia ossificans progressiva. N Engl J Med. 1996;335(8):555-561.

[3]赵俊铎, 沈建雄. 进行性骨化性纤维发育不良的临床特点及诊治[J]. 罕见病研究, 2023, 2(4): 501-508.

[4]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK576373/

[5]Pignolo, R.J., Shore, E.M. & Kaplan, F.S. Fibrodysplasia Ossificans Progressiva: Clinical and Genetic Aspects. Orphanet J Rare Dis 6, 80 (2011).

[6]Shimono K, Tung WE, Macolino C, Chi AH, Didizian JH, Mundy C, Chandraratna RA, Mishina Y, Enomoto-Iwamoto M, Pacifici M, Iwamoto M. Potent inhibition of heterotopic ossification by nuclear retinoic acid receptor-γ agonists. Nat Med. 2011 Apr;17(4):454-60.

[7]https://en.wikipedia.org/wiki/Palovarotene

[8]Kaplan FS, Shore EM. Derailing heterotopic ossification and RARing to go. Nat Med. 2011 Apr;17(4):420-1.

[9]https://www.ipsen.com/us/press-releases/us-fda-approves-ipsens-sohonostm-palovarotene-capsules-the-first-and-only-treatment-for-people-with-fibrodysplasia-ossificans-progressiva/

[10]Pignolo RJ, Hsiao EC, Al Mukaddam M, et al. Reduction of New Heterotopic Ossification (HO) in the Open-Label, Phase 3 MOVE Trial of Palovarotene for Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP). J Bone Miner Res. 2023;38(3):381-394.

[11]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK594403/

[12]https://www.ifopa.org/ongoing_clinical_trials_in_fop

[13]http://www.changbaicao.cn/trialsdetail-id-36.html

[14]https://clinicaltrials.gov/study/NCT05039515

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