引言
2024 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国东部时间 5 月 31 日至 6 月 4 日在芝加哥以线上结合线下的形式展开。本次大会共有 62 项 LBA 研究。在乳腺癌领域，抗体偶联药物（ADC）的研发突飞猛进、不断取得重大突破，为乳腺癌患者带来新的选择和希望。本次 ASCO 年会报告了 Ⅱ 期 I-SPY2.2 研究中 ADC 单药（LBA509[1]）或联合免疫（LBA501[2]）新辅助治疗各种亚型早期乳腺癌的重磅研究结果，为未来早期乳腺癌的新辅助治疗探索指引新的方向。
基于药效的乳腺癌分型，显著提高 pCR 率
传统的基于激素受体（HR）、人表皮生长因子受体-2（HER2）表达状态的乳腺癌分型虽然可以有效预测内分泌治疗、抗 HER2 靶向治疗的疗效，但随着越来越多免疫检查点抑制剂、ADC 药物、PARP 抑制剂、CDK4/6 抑制剂等新型药物的应用，传统的乳腺癌分型并不足以精准预测这些新型药物的疗效。
在 2022 年 ASCO 年会上报告的 I-SPY2 研究[3]便通过整合分析接受 10 种不同治疗的 990 例患者的转录组和蛋白组数据、各种临床指标（如 HR、HER2 和 MRI 等）以及疗效反应等信息，基于不同药物的最佳疗效对乳腺癌进行进一步分型，构建了新型的肿瘤反应预测亚型（Response Predictive Subtype，RPS），可以更加精准地指导治疗，最大限度地提高乳腺癌患者的病理完全缓解（pCR）率。
RPS 模型通过整合免疫表达状态（Immune）、DNA 修复缺陷（DRD）、HR 和 HER2 表达状态，将乳腺癌进一步分为 6 个亚型：
S1：HR+/HER2-/Immune-/DRD-；
S2：HR-/HER2-/Immune-/DRD-；
S3：HER2-/Immune+；
S4：HER2-/Immune-/DRD+；
S5：HER2+/非 Luminal；
S6：HER2+/Luminal。
S1：HR+/HER2-/Immune-/DRD-；
S2：HR-/HER2-/Immune-/DRD-；
S3：HER2-/Immune+；
S4：HER2-/Immune-/DRD+；
S5：HER2+/非 Luminal；
S6：HER2+/Luminal。
图 1：基于 I-SPY2 研究的 RPS 分型
RPS 分型可以更加准确地预测各类患者对免疫治疗、PARP 抑制剂和抗 HER2 治疗等新型药物的反应，从而选择最佳治疗方案。例如 I-SPY2 研究中共同对照组 pCR 率为 19%，而其他 9 个实验组的总体 pCR 率为 35%；基于传统 HR/HER2 分型指导治疗的实验组总体 pCR 率为 51%；基于新型 RPS 分型的实验组的总体 pCR 率为 58%。其中，HER2-/Immune+患者接受最佳药物帕博利珠单抗的 pCR 率可达 79%，HER2-/Immune-/DRD+患者接受维利帕尼/卡铂治疗的 pCR 率可达 60%，而 HER2-/Immune-/DRD-患者接受 AKT 抑制剂 MK2206 的 pCR 率仅为 15%[4]。
图 2：I-SPY2 研究中 RPS 分型的疗效
目前，基于 RPS 分型指导治疗的 I-SPY2.2 研究正在进行中，旨在根据患者的生物学特征进行最佳适应性治疗。
I-SPY2.2 牛刀小试，Dato-DXd 一马当先
I-SPY2.2[1,2]是一项在早期乳腺癌新辅助治疗中进行的多中心 Ⅱ 期平台序贯多重分配随机试验（SMART），根据 RPS 亚型分配最佳疗法，将新型疗法作为新辅助治疗阶段序贯疗法中的第一种（A 组），然后根据治疗情况采用标准化疗/靶向治疗（B/C 组），最后进行手术。研究者通过评估单独使用新型疗法或序贯使用标准治疗后是否能达到 pCR，快速筛选较标准治疗更有效的新型疗法或联合治疗方案，从而为进一步的 Ⅲ 期研究提供指导。
图 3：I-SPY2.2 研究设计
近年来，在众多新型疗法中，以 Trop-2 为靶点的 ADC 药物 Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）备受瞩目。Ⅲ 期 TROPION-Breast01 研究[5]证实，对于既往接受过治疗的无法手术或转移性 HR+/HER2-乳腺癌，Dato-DXd 对比研究者选择的化疗可显著改善患者的无进展生存期（mPFS：6.9 vs 4.9 个月，HR = 0.63，P＜0.0001）。
图 4：TROPION-Breast01 研究结果
同时越来越多的临床前研究证实 ADC 可以增强抗肿瘤反应并提高 PD-L1 抑制剂的抗肿瘤疗效。2022 年，Ⅰb/Ⅱ 期 BEGONIA 研究[6]中队列 7 探索的 Dato-DXd 联合度伐利尤单抗一线治疗晚期三阴性乳腺癌的客观缓解率（ORR）可到 79%、中位 PFS 为 13.8 个月、中位缓解持续时间（DoR）达 15.5 个月，提示 ADC 联合免疫治疗具有广泛的应用前景。
图 5：BEGONIA 研究结果
而在 RPS 分型中的 S1～S4 型患者，由于缺乏 HER2 表达，因此成为 Dato-DXd 药物的最佳选择。此次 I-SPY2.2 研究便探索了 Dato-DXd 单药或联合度伐利尤单抗作为新辅助治疗阶段 A 组治疗方案的价值。
在该研究中，RPS S1～S4 型患者在 A 组接受 Dato-DXd ±度伐利尤单抗治疗，在 3、6 和 12 周接受 MRI 检查或病理活检，疗效评估达到 pCR 者可以直接进行手术，否则进入 B 组强化治疗。患者进入 B 组后根据 RPS 选择包含紫杉类的方案，如 S1：紫杉醇；S2 和 S3：紫杉醇+卡铂+帕博利珠单抗；S4：紫杉醇+卡铂 vs 紫杉醇+卡铂+帕博利珠单抗。B 组治疗后仍不能手术的患者则进入 C 组接受挽救治疗（阿霉素＋环磷酰胺 ± 帕博利珠单抗）。研究的主要终点是 pCR。
Dato-DXd 单药小有成效，但未达预设阈值
2022 年 8 月至 2023 年 8 月期间，Dato-DXd 单药组共纳入 103 例患者，所有患者均已完成 Dato-DXd 治疗。
图 6：I-SPY2.2 研究中 Dato-DXd 单药组设计
在所有入组患者中，S1、S2、S3、S4 型患者分别为 36 例（35%）、11 例（11%）、46 例（45%）、10 例（10%）。
图 7：Dato-DXd 单药组患者临床特征
结果显示，截止至 2024 年 4 月 24 日，共有 33 例（32%）患者在单独使用 Dato-DXd 后直接进行了手术，其中 TNBC、Immune+、DRD+ 的患者似乎具有更佳的 pCR，但是各亚组均未达到预定的统计阈值；69 例（67%）患者接受了后续的 B/C 组治疗。
图 8：Dato-DXd 单药组疗效
该部分结果证实，Dato-DXd 单一疗法小有疗效，特别是在 TNBC 患者中，且未见新的安全信号，但因未达预定阈值，暂无法开展后续 III 期研究。
Dato-DXd 联合度伐利尤单抗未来可期
2022 年 9 月至 2023 年 8 月期间，Dato-DXd 联合度伐利尤单抗组共纳入 106 例患者，所有患者均为 HER2-。
图 9：Dato-DXd 联合度伐利尤单抗组患者临床特征
结果显示，在 106 例患者中，35 例（33%）患者在接受 Dato-DXd 联合度伐利尤单抗后直接进行了手术，66 例（62%）患者则继续接受 B/C 组治疗。其中 Dato-DXd 联合度伐利尤单抗在 S3 亚型患者中的 pCR 率达 43%（20/47），建模估计率为 65%，高于预设阈值 40%。
图 10：Dato-DXd 联合度伐利尤单抗组疗效
在安全性方面，Dato-DXd 联合度伐利尤单抗治疗耐受性良好，大多数不良反应为轻度至中度，≥3 级不良事件少见。其中，最常见的不良事件为恶心、口腔炎、乏力、皮疹、便秘、脱发等，最常见的免疫相关不良事件为皮疹、瘙痒、肾上腺功能不全等。
图 11：Dato-DXd 联合度伐利尤单抗组常见不良事件
图 12：Dato-DXd 联合度伐利尤单抗组常见免疫相关不良事件
该部分结果证实，Dato-DXd 联合度伐利尤单抗在术前新辅助阶段具有巨大潜力，有望代替部分化疗，但仍需更大的随机对照试验进一步证实。
而目前正在进行的 Ⅲ 期 TROPION-Breast04 研究则将 Dato-DXd 联合度伐利尤单抗与帕博利珠单抗联合化疗在初治早期 TNBC 或 HR 低表达/HER2- 乳腺癌患者的新辅助治疗中进行了对比，旨在为 ADC 联合免疫是否能真正取代化疗提供更有力证据。
图 13 TROPION-Breast04 研究设计
基于 RPS 疗效预测亚型的 I-SPY2.2 研究为我们提供了更精准的治疗选择，相信未来会有更多的新型疗法不断被开发，为更多乳腺癌患者提供新的治疗策略。
参考文献
[1]Jane Lowe Meisel, et al. Rates of pathologic complete response (pCR)after neoadjuvant datopotamab deruxtecan (Dato): Results from the I-SPY2.2 trial(2024 ASCO-LBA509).
[2] Rebecca Arielle Shatsky, et al. Rates of pathologic complete response (pCR) after datopotamab deruxtecan (Dato) plus durvalumab (Durva) in the neoadjuvant setting: Results from the I-SPY2.2 trial (2024 ASCO-LBA501).
[3] Laura Ann Huppert, et al. Pathologic complete response (pCR) rates for HR+/HER2- breast cancer by molecular subtype in the I-SPY2 Trial. 2022 ASCO, Poster 504.
[4] Wolf DM, Yau C, Wulfkuhle J, et al. Redefining breast cancer subtypes to guide treatment prioritization and maximize response: Predictive biomarkers across 10 cancer therapies. Cancer Cell. 2022 Jun 13;40(6):609-623.e6.
[5] Aditya Bardia, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs chemotherapy in previouslytreated inoperable or metastatic hormone receptor-positive, HER2-negative (HR+/HER2-) breast cancer (BC): Primary results from the randomised Phase 3 TROPION-Breast01 trial (2023 ESMO-LBA11).
[6] Chmid P, Wysocki P, Park YH, et al; Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) + durvalumab (D) as first-line (1L) treatment for unresectable locally advanced/metastatic hormone receptor-negative (HR-), HER2-low breast cancer: updated results from BEGONIA, a phase 1b/2 study. 2022 SABCS. PD11-08.
[7] McArthur LH, Tolaney MS, Loibl S, et al. TROPION-Breast04: A phase 3 study of neoadjuvant datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) + durvalumab followed by adjuvant durvalumab vs standard of care in treatment-naive early-stage triple negative and HR-low/HER2- breast cancer. 2023 SABCS. PO1-20-13.
本文首发于丁香园旗下专业平台：丁香园肿瘤时间
整理：黄玉庭；编辑：lsh
题图：丁香园创意团队
投稿：luoshuhan@dxy.cn
还没有评论，来说两句吧...