文献编译 | 基于L-RNA适体的CXCL12抑制联合放疗治疗新诊断胶质母细胞瘤：I/II期GLORIA试验的剂量递增

GLORIA 试验 （NCT04121455） 是一项多中心 I/II 期试验，旨在评估 RT 与连续静脉注射NOX-A12相结合的安全性和有效性。用NOX-A12治疗新诊断、不完全切除或活检的缺乏MGMT启动子甲基化的GBM（CNS WHO 4级）（图 1a）。

治疗方案

该试验包括此处报告的完整的 NOX-A12 剂量递增部分，以及正在进行的附加治疗方案的多个扩展组（此处未报告）。在剂量递增部分，NOX-A12 采用修改后的基于 3 + 3规则的设计进行给药，剂量水平 （DL） 递增为每周 200、400 和 600 mg NOX-A12。

2019 年 9 月至 2021 年 9 月期间，每个 DL 招募了 3 名患者。DL 3 的一名患者提前退出并被替换以确保安全数据质量，因此总共有 10 名患者接受了 RT 和 NOX-A12 治疗（图 1b）。诊断时的中位年龄为 65 岁（范围 43-79 岁）。10名患者中有8名接受了部分切除，其中2名不适合切除，仅接受了活检。7 名患者接受正常分割放疗，3 名患者接受大分割放疗。

应答评估

该试验的主要终点是安全性。

次要终点包括最大耐受剂量 （MTD）、推荐 II 期剂量 （RP2D）、NOX-A12 血浆水平、复发情况、肿瘤血管化、神经肿瘤学神经系统评估 （NANO）、生活质量 （QOL）、中位 PFS 、6 个月的 PFS 和 OS。此外，通过多重免疫荧光（mIF）成像对手术期间获得的肿瘤组织进行了探索性事后分析。

图1. GLORIA试验研究大纲

结果

药代动力学和安全性

所有患者的 NOX-A12 血浆水平在大约一周后达到稳定状态并超过 1.5 µM，这被认为是破坏 CXCL12 介导的迁移同时最大限度地减少骨髓细胞动员所需的最低血浆水平（图2a）。无患者由于严重不良反应退出试验。RT与NOX-A12联合治疗在各剂量水平中安全且耐受性良好。因此，MTD为未达到，并将600 mg每周给药作为NOX-A12的推荐II期剂量。

放射学反应

参与试验剂量递增部分的所有 10 名患者均被考虑进行反应分析。作为典型的反应性患者，C1-003 按照方案连续接受 NOX-A12 治疗 26 周，在第 9 周达到部分缓解 （PR），并在治疗结束时复发（图2b）。在 NOX-A12 下，9 名患者 （90%） 在至少一个随访时间点显示出 MRI 病灶大小的放射学反应。在基线 MRI 评估中出现目标病变 （TL） 的 9 名患者中，有 8 名 （89%） 在 NOX-A12 治疗期间显示出 TL 反应，其中 4 名 （44%） 根据放射学 mRANO 标准达到 PR。其中，两名患者分别接受 DL 1 和 DL 3 的治疗。DL 1 的所有三名患者和 DL 3 的所有四名患者的至少一个非目标病变 （NTL） 的尺寸减小了 ≥50%（图2c，d）。进一步，利用先进的MRI参数，研究者对阈值计算的高分数肿瘤负荷（FTBHigh）与表观扩散系数（ADC）进行了评估，显示NOX-A12对于肿瘤的抑制效果（图2e,f）。

图2. RT 和 NOX-A12 治疗是安全的，并且在传统和先进 MRI 中显示放射学反应。

临床终点

整个 GLORIA 队列的中位 PFS 为 174 天（范围 58-260 天），6 个月 PFS 为 40.0%，中位 OS 为 389 天（范围144-562 天；补充图 3）。这种高变异性促使开展探索性分析，以寻找与 NOX-A12 治疗反应相关的潜在生物标志物，重点关注 CXCL12（NOX-A12 的靶标）。

生物标志物依赖性生存分析

分析来自人类 GBM的公开单细胞 RNA 测序 （scRNAseq） 数据显示，内皮细胞中 CXCL12 mRNA 表达水平和频率最高，其次是周细胞、骨髓细胞（巨噬细胞、小胶质细胞）和神经胶质瘤细胞（图3a）。因此，研究者决定在事后分析中评估从 GLORIA 患者 （n = 10） 获得的治疗前肿瘤样本中的总 CXCL12 蛋白表达和细胞类型特异性 CXCL12 蛋白表达。作为外部对照，对来自独立队列的 GBM 患者的治疗前肿瘤样本进行了相同的分析，这些患者与GLORIA患者具有相似的临床和组织学特征，接受标准（SOC） 治疗。

在后续的数据分析中，研究者利用多重免疫荧光成像技术，以细胞类型特异性方式确定 CXCL12 表达状态（图3b，c）。结果显示， GLORIA 队列中 CXCL12+细胞（总细胞）的频率与 PFS 之间存在显着正相关（rs= 0.712，p= 0.039），而SOC 队列中不存在这种相关性（图3e）。通过分析每种细胞类型的 CXCL12 阳性率，研究者发现 CXCL12+内皮细胞的频率 （E12;rs=0.695，p=0.046） 和 CXCL12+神经胶质瘤细胞（G12；rs=0.712，p=0.039）在 GLORIA 试验中入组的患者与 PFS具有显著相关性。但 CXCL12+Mφ 频率（M12；rs= 0.458，p=0.223）和 CXCL12+周细胞频率（P12；rs= 0.559，p=0.126）与PFS未达到显著相关性（图3f）。重要的是， CXCL12 + 细胞的任何特定细胞类型频率与 SOC 队列的 PFS 之间没有显着相关性（rs= 0.015，p=0.946 ）

图3. GLORIA 队列中内皮细胞和神经胶质瘤细胞中的 CXCL12 阳性与 PFS 相关。

内皮细胞 （E12） 和神经胶质瘤细胞 （G12） 均与 PFS 显着相关。虽然内皮细胞表现出最高的相对 CXCL12 阳性率，但内皮细胞总数大约比神经胶质瘤细胞低12倍。研究者计算了 E12 和 G12 的中位数平均值，从而得出综合的EG12 分数。在这里，综合 EG12 评分与 GLORIA 患者的 PFS 密切相关（rs=0.865；p= 0.005；图 4a）。同样，在 SOC 队列中，研究者发现综合 EG12 评分与 PFS 之间没有显着相关性（rs=-0.133；p= 0.556；图 4b）。接下来，研究者使用 EG12 评分通过无偏中值分类器将 GLORIA 和 SOC 队列的患者分为 EG12high和 EG12low亚组。GLORIA 队列中 EG12high 患者的中位 PFS 为 183 天 vs. 92 天，其 PFS 显着长于 EG12low患者（HR 0.12（95% 置信区间 0.01–0.81）；图4c）。E12 high的 OS 比 E12lowGLORIA 患者的 OS 延长的趋势（中位 OS 481 天 vs. 338 天；HR 0.25 （95% CI 0.03–1.17）；p = 0.075；图 4d）。在 SOC 队列中，E12high患者和E12low患者PFS 没有显着差异（中位 PFS 118 vs. 136 天；HR 1.25（95% CI 0.51–3.12）；对数秩检验，p=0.628；图 4e） 。

图4. EG12 与 PFS 相关，并且与 GLORIA 中生存率的提高相关，但与 SOC 队列中无关。

讨论

在本研究中报告了 RT 和 NOX-A12 在新诊断的化疗耐药性 GBM 中的安全性，达到了试验的主要终点。此外，事后肿瘤组织分析表明，这种抑制 CXCL12 的 L-RNA 适体在以内皮细胞和神经胶质瘤细胞 CXCL12 阳性频率高为特征的患者亚组中的临床疗效有所改善。

NOX-A12 的作用模式强烈表明，持续且不间断的治疗对于预防复发至关重要，因为只有最初的放疗才会导致肿瘤微环境的血管消失，而 NOX-A12 输注的中断可能会导致肿瘤微环境的快速重建，几周内发生 CXCL12 梯度和连续血管生成 。因此，由于治疗中断或缩减，NOX-A12 对 GBM 控制的影响可能没有得到充分利用，特别是在一些有反应的患者中。

GLORIA 试验选择的 DL 得到了安全性和有效性考虑的支持，因为 200mg/周的 NOX-A12 剂量预计会在稳态时产生药理学相关的平均血浆水平。因此，NOX-A12 治疗导致所有 DL 中药物过量超过目标血浆水平，这可能解释了该试验中缺乏剂量依赖性的原因。最高 DL 600mg NOX-A12/周是安全且耐受性良好的。

虽然 GLORIA 试验由于伦理原因仅招募了缺乏 MGMT 甲基化的患者（尚未证明 SOC 与 TMZ 的益处），但没有理由否定 NOX-A12 在 MGMT 甲基化 GBM 中的作用。因此，有必要进行确认试验，继续根据 EG12 评分来评估患者的结果。

参考文献

Giordano, F.A., Layer, J.P., Leonardelli, S., Friker, L.L., Turiello, R., Corvino, D., Zeyen, T., Schaub, C., Müller, W., Sperk, E., et al. (2024). L-RNA aptamer-based CXCL12 inhibition combined with radiotherapy in newly-diagnosed glioblastoma: dose escalation of the phase I/II GLORIA trial. Nat Commun 15, 4210. https://doi.org/10.1038/s41467-024-48416-9.

本期译者

北京协和医院神经外科、北京协和医学院临床八年制2020级钟子涵

本期编审

北京协和医院神经外科主任医师王裕副教授，医学博士、留美博士后

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